乙醛脱氢酶2（ALDH2）在酒精代谢中扮演着重要的人物，其骤变会导致酶活性大幅度的下降，从而导致酒精代谢的有毒产品——乙醛的堆集，随后身体会对毒素做出反响，皮肤就会呈现潮红和炎症。ALDH2的骤变在东亚人群中很遍及，这些人对酒精的脸红反响被称为“亚洲面红”。近来，来自美国斯坦福大学医学院的一项研讨显现，ALDH2骤变或许会添加阿尔茨海默症的患病率，相关论文于在12月12日宣布在《神经病理学通讯学报》上。
这项研讨的通讯作者、化学和体系生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说：“全球约5.6亿人身上都存在ALDH2骤变，占国际人口的8%。 咱们的数据标明，酒精和阿尔茨海默病的易感基因或许会使人类面对更大的阿尔茨海默病发病和加剧危险。这个发现将会发生广泛的影响，因为一大群人或许会在不知不觉中经过常常喝酒危害未来的健康。”
东亚人群的流行病学研讨此前曾提出，导致酒后面部潮红的ALDH2基因骤变或许与阿尔茨海默病之间存在相关。为了进一步探究ALDH2或许的作用，研讨人员检测了来自20名阿尔茨海默病患者的细胞。其间一种细胞带着被称为ALDH2*2的骤变。尽管这种细胞中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中ALDH2蛋白的水平相匹配，可是骤变蛋白只要部分分化乙醛的才能，与正常细胞比较，骤变细胞中含有更多的自由基和4-羟基壬烯醛。自由基会构成有毒的醛类物质，一旦这些醛堆集起来，它们首要就会损坏含ALDH2酶的线粒体。这种恶性循环终究导致线粒体活动削减，受损的线粒体反过来也了添加自由基的构成，在阿尔茨海默病中，这就导致了神经元的逝世。
2008年，Mochly-Rosen和她的搭档发现了ALDH2*2的活化剂——小分子Alda-1，它会经过与催化位点结兼并使酶康复功用结构来“固定”ALDH2*2。在细胞培育物中添加Alda-1可以使自由基水平康复正常。此外，Alda-1还能激活非骤变的ALDH2，因而这或许会使更多人获益。现在临床试验正在进行中，以测验类Alda-1作为医治多种疾病的有用性。
在阿尔茨海默病患者的正常或骤变细胞中参加酒精均会导致自由基的添加，但在骤变细胞中作用更显着。Alda-1可以部分反转这些效应。研讨报告称，这些成果标明酒精会危害由ALDH2维护的细胞，并且这种危害在患有遗传性阿尔茨海默病的细胞中更为严重。
为了进一步了解酒精和ALDH2之间的联络，研讨人员研讨了带着ALDH2*2骤变的小鼠。研讨人员每天给这些小鼠打针酒精以模仿人类的缓慢喝酒。成果发现，与正常小鼠比较，带着ALDH2*2的小鼠在喝酒后发生会更多的自由基，这与细胞培育的成果是共同的。并且骤变小鼠也比正常小鼠堆集了更多的β-淀粉样蛋白碎片和激活的TAU蛋白（阿尔茨海默病的分子特征）。运用Alda-1处理削减了这两种有毒蛋白的堆集。并且ALDH2*2小鼠在打针酒精后神经炎症症状也有所添加，运用Alda-1医治可削减这些神经炎性蛋白在小鼠体内的堆集。
这项研讨的发现标明，酒精和ALDH2在阿尔茨海默病中扮演着一个此前从未被发现的人物。Mochly-Rosen说，因为这项作业是在培育的细胞和小鼠模型中进行的，因而需要在大规模的人类流行病学研讨中进跋涉一步的验证，以确认具有ALDH2*2骤变的喝酒人士是否具有更高的阿尔茨海默病患病率。此外，这类研讨也有助于确认，在国际老龄化人口中，削减酒精摄入和运用比如Alda-1等化合物进行及时有用的医治，是否或许减缓阿尔茨海默病的病程。
科界原创
编译：花花
审稿：alone
